Porady dla zdrowia

Wpływ palenia tytoniu na ryzyko powstawania chorób nowotworowych

Komisja Ekspertów Światowej Organizacji Zdrowia określiła palenie papierosów przez ludzi, jako uzależnienie od nikotyny. Jest ono społecznie akceptowane i uchodzi za stosunkowo nieszkodliwe, w porównaniu do alkoholizmu lub klasycznego uzależnienia od narkotyków. Biorąc pod uwagę rozmiar zjawiska, palenie tytoniu stanowi problem zarówno społeczny jak i medyczny, stało się stosunkowo niedawno przedmiotem zainteresowania lekarzy i badaczy.

Pierwsze próby analizy związku pomiędzy nałogiem palenia tytoniu a zachorowaniami na nowotwory złośliwe narządów bezpośrednio narażonych na działanie dymu, takich jak wargi i płuca, podjęto w latach 20-tych ubiegłego wieku. Dzięki opublikowanym na całym świecie licznym pracom epidemiologicznym, podsumowującym przyczyny powstawania raka płuc udowodniono, że choroba występuje najczęściej u palaczy a powiększająca się grupa palących w społeczeństwie powoduje wzrost ilości zachorowań oraz rosnącą liczbę zgonów . W dziewiętnastym wieku zachorowania na raka płuc były rzadkie aby już w końcu dwudziestego wieku stać się główną przyczyną zgonów z powodów nowotworów złośliwych. Od lat trzydziestych ubiegłego wieku do czasów współczesnych, ze względu na stały wzrost zachorowań na raka płuc, mówi się o stałym rozwoju epidemii.

Równolegle do prac epidemiologicznych donoszących o wzroście umieralności z powodu raków, pojawiły się obszerne opracowania dotyczące przyczyn ich powstawania. W 1953 roku Wynder, Croninger i Graham opublikowali pierwsze doniesienie o wywoływaniu raka płaskonabłonkowego w naskórku u myszy przez substancje smoliste z dymu tytoniowego. Jednak wyniki tych pionierskich badań nie wywołały pożądanego zainteresowania. Na przełomie lat 50-tych i 60-tych pojawiło się wiele prac potwierdzających kancerogenne i neurotoksyczne właściwości tytoniu, dymu tytoniowego i nikotyny, a także ich wpływ na choroby układu oddechowego, krążenia i przewodu pokarmowego. Ważnym krokiem w kierunku poznania przyczyn rakotwórczego działania dymu tytoniowego było wyodrębnienie przez dr Dietricha Hoffmanna, benzopirenu i innych policyklicznych węglowodorów aromatycznych z substancji smolistych dymu. Lata sześćdziesiąte przyniosły kolejne doniesienia, w których przedstawiono dowody na kancerogenną rolę substancji smolistych wobec narządów narażonych na ich działanie.

Jednak dopiero opublikowany w 1964 raport naczelnego lekarza Stanów Zjednoczonych zatytułowany "palenie a zdrowie", spowodował powstanie specjalnego komitetu doradców zajmujących się negatywnymi dla zdrowia skutkami palenia tytoniu. Dzięki pracy tego zespołu i licznym badaniom epidemiologicznym udało się udowodnić, że palenie tytoniu jest przyczyną wielu nowotworów złośliwych, w tym raka płuc, krtani i jamy ustnej. Opublikowanie wyżej wspomnianego raportu wywołało odpowiednie zainteresowanie mediów i dzięki temu nastąpił znaczny spadek sprzedaży papierosów.

W wielu krajach wysokorozwiniętych możemy obserwować obecnie pierwsze rezultaty dawno podjętych wysiłków zmierzających do ograniczenia sprzedaży papierosów a tym samym spadku liczby zachorowań na raka płuc i inne nowotwory zależne od tytoniu. Niestety Polska nie należy do państw, które mogą pochwalić się znacznym spadkiem odsetka palaczy. Według danych Światowej Organizacji Zdrowia Polska stoi na jednym z pierwszych miejsc na świecie, pod względem liczby wypalanych papierosów w stosunku do liczby ludności. Pali prawie 13 milionów Polaków, w tym 43.9% mężczyzn i 27,2 % kobiet. Niezwykle istotnym faktem jest to, że około 20% palaczy to ludzie młodzi pomiędzy 13-15 rokiem życia. Przeciętnie statystyczny Polak w latach 1990-92 wypalił 3620 papierosów w ciągu roku, co daje liczbę 10 papierosów dziennie. Dzięki przeprowadzonym badaniom wiadomo, iż najczęściej palą mężczyźni pomiędzy 40-59 rokiem życia, średnio wypalając 20 papierosów dziennie przez średnio 30 lat Dla porównania w Stanach Zjednoczonych przeciętnie pali 27% mężczyzn i 22% kobiet a w Wielkiej Brytanii 37% mężczyzn i 35% kobiet. Porównanie badań przeprowadzonych w Polsce pomiędzy latami 1965-1969 a latami 1990-1995 wykazało wzrost śmiertelności spowodowany chorobami tytonio-zależnymi o 50%

Dym tytoniowy

Proces palenia tytoniu zachodzi w szerokim spektrum temperatur. Podczas zaciągania wyróżnia się trzy strefy temperatur: wysoką (600-9500 C), pirolityczno-destylacyjną (100-6000 C), niską (poniżej1000 C). W związku z tym zachodzą procesy fizykochemiczne i chemiczne takie jak: kondensacja, sublimacja, destylacja, utlenianie, redukcja, dekarboksylacja, dehydratacja i piroliza warunkujące skład chemiczny dymu tytoniowego. W zależności od miejsca i warunków powstawania dymu wyróżnia się główny i boczny strumień dymu. W skład głównego strumienia dymu tytoniowego wchodzą substancje gazowe 87% (faza gazowa dymu): azot około 58% , tlen około 12%, dwutlenek węgla około 13%, CO około 3,5%, argon i wodór 0,5% oraz substancje ciekłe (czyli faza parowa dymu). Stanowią one 5% dymu a w skład tej fazy wchodzą: węglowodory 40%, woda 20%, aldehydy 14%, ketony 9%, nitryle 6%, alkohole 1,5%, estry 1% , pozostałe substancje stanowią 8,5%. Substancje stałe (czyli faza cząsteczkowa dymu) stanowią około 8%. Zawierają mocne kwasy 37,7%, wodę 25%, słabe kwasy 15,3%, substancje obojętne 16,2% i substancje zasadowe 5,8%

Główny strumień dymu zawiera 1,3x10 na cm3 polidyspersyjnych cząstek stałych nieznacznie naładowanych elektrycznie o średnicy od 0,2-1um w zależności od gęstości filtra.

W bocznym strumieniu dymu występują istotne różnice w porównaniu do strumienia głównego. Boczny strumień powstaje w przerwach między zaciąganiem, w temperaturze tlącego się stożka. Występuje w nim wysokie stężenie tlenku węgla, pirydyny, tlenków azotu, amoniaku, lotnych N-nitrozoamin. Jedynie cyjanowodór powstający z białek w temperaturze 7000C nie może być syntetyzowany w temperaturze tlącego się papierosa.

W dymie papierosowym występuje ponad 4000 substancji powstających w środowisku bogatym w wodór a ubogim w tlen. Biorąc pod uwagę skutki biologiczne największe znaczenie mają: substancje rakotwórcze (inicjatory i promotory takie jak policykliczne węglowodory aromatyczne, nitrozoaminy, 2-naftylamina, 4-aminodwufenyl, NNN, arsen, kadm, nikiel, chrom, izotopy promieniotwórcze), substancje drażniące(ketony, fenole, cyjanowodór, amoniak), nikotyna, tlenek węgla.

Tlenek węgla

Tlenku węgla w bocznym strumieniu dymu jest od 3 do 5 razy więcej niż w strumieniu głównym. Jego źródłem jest termiczny rozkład tytoniu, niecałkowite spalanie składników organicznych tytoniu, redukcja dwutlenku węgla oraz inne procesy chemiczne. Spalanie papierosa powoduje powstanie 10-17mg (papierosy bez filtra) i 0,3-23mg (papierosy z filtrem) tlenku węgla. Ze względu na swoje chemiczne powinowactwo do hemu, tlenek węgla wiąże się z hemoglobiną w miejscach gdzie w warunkach fizjologicznych wiązany jest tlen. Ma dwustukrotnie większe powinowactwo do hemoglobiny niż tlen, może więc wyprzeć go z miejsc wiązania, powodując mniejsze stężenie tlenu we krwi. Krzywe dysocjacji tlenu i tlenku węgla od hemoglobiny są do siebie podobne. Różnica dotyczy poziomu, od którego tlenek węgla wiąże się z hemoglobiną i jest to jedna dwusetna normalnej wartości tlenu pęcherzykowego, przy 100 mm słupa rtęci ciśnienia parcjalnego tlenu. To znaczy, iż tlenek węgla współzawodniczy z tlenem w wiązaniu do hemoglobiny, blokując miejsca wiązania tlenu przy znacznie niższym ciśnieniu parcjalnym.

Tlenek węgla wypierając tlen z wiązania z hemem, zmniejsza w znacznym stopniu zawartość tlenu we krwi, tym samym zwiększając deficyt tlenu w tkankach ale nie wpływa na ciśnienie parcjalne tlenu. Ta cecha zatrucia tlenkiem węgla powoduje, że nie ma objawów klinicznych takich jak sinica oraz nie funkcjonuje mechanizm zwrotny niedotlenienia, prowadzący do przyspieszenia rytmu oddechowego. Ośrodkowy układ nerwowy jako jeden z pierwszych narządów reaguje na brak tlenu, towarzyszą temu brak orientacji, niepokój jednak pacjent jest najczęściej nieświadomy zatrucia. Tlenek węgla jest ważnym toksycznym składnikiem dymu tytoniowego, o istotnym znaczeniu również dla upośledzenia czynności komórek w nabłonku oddechowym. Jego działanie cytotoksyczne jest zależne od stężenia i czasu trwania ekspozycji. Pod wpływem tlenku węgla dochodzi do znacznego spadku syntezy białek, spadku pH w cytozolu oraz zmniejszenia ilości glikogenu w komórkach. Przy długotrwałej ekspozycji i przy znacznym stopniu niedotlenienia przenikanie jonów sodowych, wapniowych oraz wody ulega zwiększeniu, co prowadzi do obrzęku układu siateczki endoplazmatycznej, potem całej komórki a na końcu do jej śmierci. Wśród nielicznych prac dotyczących ostrych zmian związanych z paleniem tytoniu należy przytoczyć te, które wykonano na szczurach, chomikach, morskich świnkach, królikach i myszach. Autorzy badający wpływ dymu tytoniowego na jamę gębowa i drogi oddechowe podkreślają, iż najwyższe stężenia karboksyhemoglobiny uzyskiwano po inhalacjach pomiędzy 4 a 8 dniem doświadczenia. Pomiędzy 2 a 4 dniem obserwacji występowało wyraźne podniesienie poziomu karboksyhemoglobiny we krwi badanych zwierząt, utrzymujące się do 8 dnia, po czym poziom karboksyhemoglobiny powoli spadał, nie uzyskując do końca okresu obserwacji poziomu normy. W kilku badaniach poziom karboksyhemoglobiny był dwukrotnie wyższy niż norma. W tych samych badaniach wykazano również, że wdychanie dymu tytoniowego wywołuje indukcję szeregu izoform cytochromów p 450. Wykres dobowy wzrostu i spadku aktywności tych enzymów jest analogiczny do wykresu stężenia karboksyhemoglobiny we krwi.

Inną potencjalną cechą dymu jest jego działanie kancerogenne. Istotną rolę w tym względzie pełnią węglowodory. Dym tytoniowy zawiera węglowodory alifatyczne i alicykliczne, które pochodzą z wosków pokrywających liście tytoniu. Są nimi alkany, alkeny, alkohole, kwasy karboksylowe, estry, aldehydy, ketony i alkaloidy. Z węglowodorów alicyklicznych wymienić można cyklopentan, cykloheksan i bicyloheksyl. Z węglowodorów aromatycznych jednopierścieniowych występują benzen i toluen.

W głównym strumieniu dymu wykazano również obecność nitroalkanów: 2-nitropropanu, nitrometanu, nitroetanu, nitrobutanu, nitropentanu . Z węglowodorów aromatycznych policyklicznych w dymie papierosowym stwierdzono występowanie azulenu, 22 naflatenów, 7 indenów, 2 acenaftalenów, 2 benzo(e)idenów, benzo(f)indenów, 35 wielopierścieniowych węglowodorów aromatycznych oraz ich pochodnych metylowych. Źródłem tych ostatnich są cykliczne izoprenoidy i fitosterole.

Z kondensatu dymu papierosowego bez filtra wyizolowano dibenzo(a,h)akrydyny, dibenzo(a,j)akrydyny, 7H-dibenzo(c,g)karbazolu, 2-amino-alfa-karboliny, 2-amino-3-metylo-alfa-karboliny.

W dymie tytoniowym znajdują się też alkohole niższe i wyższe, alkohole aromatyczne: benzylowy i 2-fenyloetylowy; alkohole wielohydroksylowe, fenole i ich pochodne oraz pochodne furanu i N-nitrozoaminy: między innymi N´-nitrozonornikotyna, 4-(metylonitrozoamino)-1-(3-pirydylo)-1-butanon.

Ponadto tytoń i dym tytoniowy zawierają niektóre nuklidy pierwiastków promieniotwórczych takich jak polon i tor. Poza tym wykazano również obecność ołowiu i pozostałości pestycydów.

Nikotyna

Z punktu widzenia biologicznego ważnymi składnikami dymu są alkaloidy pirydynowe. Wśród nich występują nornikotyna, kotynina, N´-tlenek nikotyny. Jednak głównym składnikiem, stanowiącym około 90% alkaloidów, jest nikotyna. Jej źródłem oprócz papierosów są produkty tytoniowe oraz gumy i plastry stosowane w nikotynowej terapii zastępczej. Ze względu na swoją chemiczną budowę [w jej skład wchodzi łańcuch pirydynowy i pirymidynowy] nikotyna jest dwubiegunowa, a jej wchłanianie zależne jest od pH. U palaczy główną drogą absorbcji nikotyny jest powierzchnia pęcherzyków płucnych i błona śluzowa dróg oddechowych. Może być jednak również wchłaniana poprzez nabłonek jelita i skórę. Nikotyna łatwo przechodzi przez śródbłonki do krążenia i przez barierę krew-mózg do ośrodkowego układu nerwowego. Natomiast najważniejszym miejscem jej metabolizowania są komórki wątroby oraz szereg innych komórek, w tym na uwagę zasługują neurony pnia mózgu posiadające nikotynowy typ receptora acetylocholinowego. Wskutek chemicznych przemian z nikotyny powstaje głównie kotynina oraz inne biologicznie czynne metabolity np. nitrozoaminy, 5'hydroksykotynina, kwas 3 pirydylowo octowy, nornikotyna, dimetylokotynina oraz kwas 3 pirydyl metylo amino masłowy. Ponad połowa zaabsorbowanej nikotyny wydalana jest z moczem wraz z większością metabolitów. Nikotyna wydalana jest również wraz z żółcią, stolcem, śliną, sokiem żołądkowym, potem i wydzieliną gruczołu piersiowego. Ilość wydalanej nikotyny jest uzależniona od ilości pobranej nikotyny. Im większe wydalanie nikotyny tym większe jest jej wchłanianie. Zasadniczy wpływ na ten proces ma pH moczu. Przy kwaśnym pH wydalanie jest duże a reabsorbcja mała.

Nikotyna wywiera wpływ na funkcję wielu narządów. Biologiczny efekt działania nikotyny opracowany przez Yildiz w 2004 roku, uwzględniający jej wpływ na cały organizm oraz na poziomie komórkowym przedstawiono w tabeli

Tabela I przedstawia biologiczny efekt działania nikotyny.

Efekt działania nikotyny na cały organizm	Efekt działania nikotyny na poziomie komórkowym
Przyspieszony rytm serca Zwiększona kurczliwość serca Podniesione ciśnienie krwi Obniżenie temperatury ciała Mobilizacja cukru we krwi Zwiększona ilość wolnych kwasów tłuszczowych we krwi Podniesione poziomy katecholamin we krwi Pobudzenie lub odprężenie ( w stosunku do nastroju)	Zwiększona synteza i uwalnianie hormonów Aktywacja enzymu hydroksylazy tyrozynowej Aktywacja kilku czynników transkrypcyjnych Uruchomienie białek szoku termicznego Uruchomienie stresu oksydacyjnego Wpływ na apoptozę Wpływ na abberacje chromosomalne Uruchomienie wymiany chromatyd siostrzanych

W narządach mających bezpośredni kontakt z dymem tytoniowym nikotyna powoduje stres oksydacyjny przy dawce 0,8 uM poprzez gromadzenie wolnych rodników i peroksydację lipidów. Nikotyna zmniejsza aktywność enzymów usuwających wolne rodniki tlenowe takich jak: dysmutaza nadtlenowa, katalaza i reduktaza glutationowa, co prowadzi do nadmiernego nagromadzenia wolnych rodników. Skutkiem ich nagromadzenia jest peroksydacja lipidów, powodująca nieodwracalne uszkodzenia błon komórkowych. W badaniach in vitro potwierdzono, że podanie nikotyny do hodowli komórek wywołuje uszkodzenia błon komórkowych, manifestujące się uwolnieniem do medium hodowlanego dehydrogenazy mleczanowej. Wolne rodniki tlenowe biorą udział w reakcjach toksycznych, wpływając także na uszkodzenie makrofagów, co prowadzi do uwalniania z nich wielu enzymów proteolitycznych. Natomiast wolne rodniki tlenowe uwalniane z neutrofilów pod wpływem nikotyny biorą udział w uszkadzaniu komórek śródbłonka naczyń, co ma wpływ na przyspieszony rozwój miażdżycy naczyń krwionośnych oraz uszkodzenie komórek nabłonków dróg oddechowych, wpływając na postęp kancerogenezy. Dalsze badania prowadzone przez Aoshiba i współ. w 1996 roku potwierdziły, że nikotyna może również modulować reakcję apoptozy, powodując jej supresję. W badaniach Maneckjee i Minna z 1994 roku ujawniono, że nikotyna może także wpływać na supresję apoptozy poprzez wiązanie się do nikotynowego typu receptora acetylocholinowego.

Obserwowane u palaczy papierosów stężenie 1uM nikotyny we krwi może zablokować działanie leków przeciwnowotworowych, stosowanych w leczeniu raka płuca, mających za zadanie zablokowanie aktywności PKC i ERK2. Inne badania potwierdziły, że nikotyna blokuje także apoptozę komórek wywołaną naświetlaniem promieniami ultrafioletowymi, wpływa na zmniejszenie uwalniania cytochromu C i blokowanie aktywacji kaspaz. Inne badania wykazały przeciwne działanie nikotyny polegające na stymulacji apoptozy przez ekspresję genu Hsp90a. W badaniach doświadczalnych przeprowadzonych na komórkach BALB/C 3T3 i HL-60 udało się udowodnić antyproliferacyjne działanie nikotyny, w stosunku do tych komórek a efekt działania był zależny od dawki. Wpływ nikotyny modulowany jest przez czynniki komórkowe, takie jak ciepłorażliwe czynniki wzrostu, wydzielane pod jej wpływem. Dodatkowo w badaniach Komo i współ. udało się zaobserwować, że efektowi wywołanemu przez nikotynę towarzyszą zamiany w cyklu komórkowym komórek HL-60. Zwiększyła się ilość komórek w fazie G1 i znacząco spadła ilość komórek w fazie S. Udowodniono także, że nikotyna wpływa głównie na syntezy protein de novo. Natomiast doświadczenie wykonane na komórkach nabłonka szyjki macicy uwrażliwionych DNA wirusa brodawczaka ludzkiego, poddanych wpływowi nikotyny w stężeniu 100mg/ml i 10ug/ml, wykazało znaczącą stymulację ich wzrostu oraz inhibicję apoptozy. Ta własność nikotyny polegająca na hamowaniu apoptozy i stymulacji proliferacji może być argumentem potwierdzającym kancerogenne działanie nikotyny. Arredondo w badaniach przeprowadzonych na ludzkich keratynocytach, które posiadają nikotynowy typ receptora acetycholinowego udowodnił karcinogenne działanie nikotyny. Podanie nikotyny spowodowało podwyższenie poziomów białek markerowych dla cyklu komórkowego i dojrzewania komórkowego: p53 i p21.

Udowodniono wpływ nikotyny na zwiększenie wydzielania katecholamin, poprzez aktywację biosyntezy hydroksylazy tyrozynowej i B hydroksylazy dopaminy w komórkach rdzenia nadnerczy. Długotrwałe działanie nikotyny na komórki rdzenia nadnerczy powodowało zwiększenie syntez mRNA, na wymienione enzymy poprzez delecję 5´promotora hydroksylazy tyrozynowej w regionie zawierającym cAMP/jony wapnia. Stwierdzono także, iż były one wystarczającym regulatorem indukcji hydroksylazy tyrozynowej.

Udowodniono, że nikotyna koindukuje białka szoku termicznego w komórkach HSP 70 i HSP 28 prowadząc do zwiększenia ekspresji protoonkogenu c-fos. Białka szoku termicznego odgrywają istotną rolę w regulacji cyklu komórkowego i w wielu stadiach rozwoju organizmu. Są produkowane i wydzielane w mechanizmie stresu, po podaniu alkoholu lub w wysokiej temperaturze.

Wiele z wyżej wymienionych substancji zawartych w dymie tytoniowym ma działanie toksyczne. Powodując uszkodzenia komórek przez dłuższy czas mogą prowadzić do zaburzeń indukujących kancerogenezę. U palaczy znacznie częściej występują aberacje chromosomalne w czasie wymiany chromatyd siostrzanych, co wskazuje, że nawyk palenia jest genotoksyczny. Genotoksyczne właściwości nikotyny ujawniono w doświadczeniu przeprowadzonym na komórkach chomiczych jajników, poddanych działaniu nikotyny i jej głównych metabolitów. W komórkach doszło do zwiększenia częstości aberacji chromosomalnych i zaburzenia wymiany chromatyd siostrzanych przy stężeniu nikotyny takim, jak utrzymujący się jej poziom w ślinie, u ludzi żujących tabakę.

Badania przeprowadzone u ludzi potwierdziły uszkodzenie DNA izolowanych limfocytów u osób palących. Wyniki tych samych badań świadczą również, iż palacze mają wyraźnie zmniejszoną możliwość reperacji DNA, po uszkodzeniach wywołanych przez inne szkodliwe czynniki takie jak promieniowanie ultrafioletowe czy nadtlenki. W wielu pracach podkreśla się wyraźnie udział nadtlenków( wolnych rodników) w uszkodzeniach DNA. Według współczesnych poglądów proces nowotworzenia jest zjawiskiem wieloetapowym i zachodzi w sposób ciągły.

Spośród składników dymu International Agency for Research of Cancer zatwierdziła ponad 60 związków chemicznych jako wywołujących kancerogenezę u ludzi. Wśród nich znalazły się między innymi policykliczne węglowodory aromatyczne, benzen, których wpływ na tkanki narażone na ich działanie udowodniono stosując biomarkery kancerogenezy.

Dym tytoniowy w środowisku( Environmental Tobacco Smoke), składający się z bocznego strumienia dymu oraz dymu wydychanego przez palacza, stanowi czynnik ryzyka dla osób będących pod jego wpływem. Stopień narażenia na dym w środowisku zależy od liczby osób palących, ilości wypalanych papierosów, wielkości pomieszczenia, wentylacji i czasu ekspozycji. Udowodniono licznymi badaniami, że palenie bierne również zwiększa ryzyko nowotworów złośliwych w drogach oddechowych.

Kancerogeneza

W chemicznej kancerogenezie wyróżnia się 2 grupy związków, które stają się przyczyną zmiany genomu. Działające bezpośrednio, to znaczy nie wymagające chemicznej transformacji dla swojej rakotwórczej aktywności i działające pośrednio zwane również prokancerogenami, które wymagają metabolicznych przemian dla powstania formy aktywnej mogącej transformować komórkę. Środki działające bezpośrednio to czynniki wysokoaktywne elektrofilne, mające atom pozbawiony elektronu, działające z nukleofilnymi czyli elektronobogatymi miejscami w komórce.. Reakcje te są nieenzymatyczne i w konsekwencji powstają kowalentne addukty między chemicznym kancerogenem a nukleotydem DNA. Najczęściej addukty DNA powstają z guaniną. Elektrofilne reakcje mogą zachodzić w komórkach docelowych w szeregu elektronobogatych miejsc takich jak DNA, RNA i białka, niekiedy wywołując też efekt letalny. W trakcie kancerogenezy te interakcje między elektrofilnymi związkami nie prowadzą do śmierci komórki, dotyczą DNA i mogą zachodzić wielokrotnie, konsekwentnie w ciągu życia komórki.

W kancerogenezie aktywowanej metabolicznie istotną rolę odgrywa równowaga pomiędzy aktywacją i dezaktywacją związków kancerogennych w komórce. Większość znanych kancerogenów jest metabolizowana na drodze zależnej od monooksygenazy cytochromu p 450. Gen, który koduje ten enzym jest wyraźnie polimorficzny i wykazuje dużą różnorodność u poszczególnych osobników. Tak więc aktywacja prokancerogenów i podatność komórek na kancerogenezę jest w części regulowana poprzez polimorfizm genów kodujących enzymy.

Zależność wzajemną wymienionego układu można potwierdzić różnymi przykładami. Produkt genu p 450 CYP 1A1 metabolizuje policykliczne aromatyczne węglowodory jak np. benzopiren. Około 10% populacji rasy białej ma wysokoreaktywną formę tego enzymu i wiąże się to z wyraźnie zwiększonym ryzykiem występowania raka płuc u palaczy. Transferaza s-glutationowa jest także zaangażowana w unieczynnianie aromatycznych policyklicznych węglowodorów i także jej gen jest polimorficzny. U mniej więcej 10% populacji białej występują delecje genu transferazy s-glutationowej a w związku z tym tylko palacze są narażeni na wysokie ryzyko raka płuc, krtani i przewodu pokarmowego . Transformacja złośliwa występuje w wyniku mutacji onkogenów supresorowych dla kancerogenezy i genów regulujących apoptozę.

Przyjmuje się, że DNA jest miejscem docelowym dla chemicznej kancerogenezy ale dotąd nie oznaczono żadnego pojedynczego genu, którego zmiana jest początkiem kancerogenezy chemicznej. Mimo takiego stanowiska badaczy wiadomo, iż mutacje w genach takich jak Ras Tp53, RB, Ret, geny kodujące cykliny lub kinazy zależne od cyklin mogą stanowić o postępie kancerogenezy.

Do genów odgrywających istotną rolę w procesach kontroli życia komórki należy gen supresorowy nowotworu Tp53( tkankowy p53) umiejscowiony w chromosomie 17p13.1. Może on działać przeciwpodziałowo, ale również może regulować apoptozę. Różne czynniki, takie jak niedotlenienie lub uszkodzenie integralności DNA uruchamiają szlak odpowiedzi Tp53. W konsekwencji zostaje zatrzymany cykl komórkowy, co uważane jest za pierwotną odpowiedź na uszkodzenie DNA. W następstwie tego zjawiska indukowana jest naprawa DNA. Jeśli jednak uszkodzenie DNA nie może być naprawione, komórka jest kierowana na drogę apoptozy. Prawidłowy Tp53 ma krótki okres półtrwania w komórce ze względu na związanie z białkiem Mdm2, nastawionym na jego zniszczenie. W przypadku mutacji tego genu jego funkcja jest zaburzona, często dochodzi do nadekspresji produktu białkowego genu Tp53 i wtedy można to białko oznaczyć w jądrze komórkowym. Gen Tp53 należy do najczęściej zmienionych w nowotworach u ludzi. Mutacje w tym genie posiada ponad 70% nowotworów narządów takich jak: płuca, krtań, język. Przyjmuje się, iż wykrywanie obecności białka Tp53 w jądrach komórkowych świadczy o mutacji omawianego genu

Z wielu badań wynika że nieskorygowane zmiany DNA są nieodzownym czynnikiem w inicjacji kancerogenezy. Uważa się także, iż aby ujawnił się proces nowotworzenia, komórka musi wykonać conajmniej jeden cykl proliferacyjny. Oznacza to, że defekt został powielony i jest stabilny. Inhibitory CDK-inh jak p21 pełnią funkcję regulatorów cyklin , jako czynniki hamujące , zdolne do zatrzymania aktywności kompleksu cyklina-CDK. W związku z tym mogą spowodować zahamowanie progresji cyklu komórkowego. Gen p21 powoduje zatrzymanie komórki w fazie G1, w cyklu zależnym od Tp53. W przypadku obecności mutacji Tp53 w guzach stwierdza się wyraźnie obniżoną ekspresję p21. W przypadku zaburzeń ekspresji p21 nie stwierdza się zaburzeń Tp53.

W odniesieniu do promotorów kancerogenezy opinie są jednobrzmiące i mówią, że są one plejotropowe i indukują proliferację komórek. Wiele tych czynników działa na drodze aktywacji kinazy-e-protein, które fosforylują szereg substratów zaangażowanych w transdukcję sygnałów, a więc także, aktywowanych przez czynniki wzrostu. Transformacja żadnego z pojedynczych genów nie wywoła transformacji nowotworowej. Współcześnie zebrano wiele dowodów świadczących o obecności licznych mutacji w komórkach każdego nowotworu złośliwego co znaczy, że każdy nowotwór złośliwy posiada wiele setek zmutowanych genów. Aby takie zmiany chemiczne wywołać potrzebny jest długi okres czasu działania chemicznych kancerogenów na układy komórkowe. Jest to tym bardziej istotne, iż wiele dojrzałych komórek wyściełających drogi oddechowe to komórki pomitotyczne ostateczne, które nie są populacją komórek dzielących się. Kancerogeneza w tych układach wiąże się z mutacjami występującymi w komórkach pluripotencjalnych, znajdujących się w tkance nabłonkowej. Może mieć to znaczenie w rozumieniu systemu narastających zmian genomu, które także mają swoje wykładniki w strukturze komórek i tkanek, w których komórki funkcjonują .

Wiedza dotycząca powstawania nowotworów złośliwych zebrana w ciągu ostatnich 30 lat ujawniła, iż w różnych rodzajach nowotworów powstających w jamie ustnej, nosogardzieli, krtani i dalszych odcinkach dróg oddechowych odbywa się postępująca akumulacja zmian genomu. Zmiany dotyczą utraty alleli ujawniające się utratą heterozygotyczności(LOH); niestabilnością genomu, mutacjami onkogenów, mutacjami genów supresorowych; hypermetylacją genów promotorowych, nieprawidłową ekspresją genów zaangażowanych w kontrolę proliferacji komórek a także zmienioną funkcją telomerazy.

Podsumowując, można stwierdzić, iż powstawanie nowotworów złośliwych jest wynikiem złożonych genetycznych i epigenetycznych zmian cechujących się postępującym gromadzeniem uszkodzeń genomu komórek. Wymienione w tym opracowaniu wpływy różnych składników dymu tytoniowego na powstawanie zmian w komórkach opisane zostały w różnych typach nowotworów układu oddechowego, jamy ustnej i występują niezależnie od histologicznego typu utkania guza. Znaczna część badań, których wyniki zostały zamieszczone powyżej to badania doświadczalne, o krótkim okresie działania badanych kancerogennych substancji. Dla wielu z nich efekt zależny był od dawki zastosowanej substancji. Badania z użyciem pełnego składu dymu tytoniowego oceniane po krótkim czasie trwania doświadczenia mogą pozwolić na określenie zmian powstających w początkowej fazie kancerogenezy. Trudno przewidzieć, jak duża ekspozycja na dym tytoniowy może doprowadzić do takiego poziomu mutacji genu Tp3, aby powstał nowy produkt tego genu, który nie zabezpiecza komórki przed patologiczną proliferacją.

Dym papierosowy dociera najpierw do jamy ustnej, nosogardzieli, potem do krtani, tchawicy, i oskrzeli a na końcu do płuc. Działanie kancerogenne dymu ujawnia się we wszystkich tych anatomicznych strukturach u człowieka. Nowotwory złośliwe wargi, dna jamy ustnej, języka, policzka są u palaczy wielokrotnie częstsze niż u osób nie palących podobnie jak raki krtani, oskrzeli i płuca. Lekarz stomatolog z uwagi na częsty kontakt z dużą liczbą pacjentów i możliwość zbadania stanu jamy ustnej jest tym lekarzem pierwszego kontaktu, który powinien zostać zaangażowany w program wczesnego wykrywania zmian przednowotworowych i nowotworowych. W jamie ustnej nowotwory często poprzedzane są potencjalnie złośliwymi zmianami, które mogą wyglądać jak białe plamy z nadmiernym rogowaceniem lub czerwone plamy z minimalnie skeratynizowaną powierzchnią.

Leukoplakia błony śluzowej jamy ustnej opisana ostała przez Schwimmera w 1877 roku, charakteryzuje się wystąpieniem białych płytek lub plam nie mniejszych niż 5 mm średnicy, których nie da się usunąć przez ścieranie i klinicznie oraz histologicznie nie odpowiadają innemu rozpoznaniu. Leukoplakie reprezentują 80% zmian potencjalnie złośliwych występujących w jamie ustnej. Etiologia związana jest ściśle z paleniem papierosów i żaden inny czynnik etiologiczny podobnie często leukoplakii nie wywołuje. Z badań populacyjnych wynika iż 0,2-0,5 badanych populacji ma zdiagnozowane leukoplakie. Zmiany te występują częściej u mężczyzn niż u kobiet, i największą częstość nowych zmian rejestruje się między 40 a 60 rokiem życia.

Występowaniu leukoplakii towarzyszą nieswoiste objawy kliniczne, jak bóle pieczenie, mrowienie i mogą się manifestować ostrzej wtedy gdy leukoplakii towarzyszą owrzodzenia, nadżerki lub inne uszkodzenia. Opisano różne umiejscowienia leukoplakii jamy ustnej jednak najczęściej zmiana dotyczy błony śluzowej policzków. Czasami mogą być dzielone na homogenne( z gładką lub pofałdowaną powierzchnią) i nie homogenne(grudkowa, brodawkowata i nadżerkowa). Nieleczone zmiany poszerzają się a blaszka właściwa błony śluzowej leżąca w obrębie zmiany ulega pogrubieniu głównie z powodu włóknienia. Opisane zmiany w obrębie nabłonka patolodzy nazywają keratozą. Potencjał złośliwości zmiany określany jest na podstawie oceny histologicznej stopnia dysplazji komórek nabłonka. Stopień dysplazji opisywany jest jako mały, średniego stopnia, ciężki, na podstawie występujących zmian cytologicznych i architektonicznych nabłonka. U palaczy keratozy mogą być nazywane zapaleniem nikotynowym błony śluzowej (stomatitis nicotinica). W badaniach histologicznych zmiany powstają wskutek akantozy nabłonka, to znaczy pogrubienia warstwy kolczystej z powodu proliferacji komórek warstwy podstawnej, które tworzą głębokie wpuklenia w kierunku błony śluzowej właściwej lub skóry właściwej. Jeśli temu rozrostowi towarzyszy wydłużanie tych wpukleń czyli brodawek skóry właściwej, to zmiana nazywa się papilomatozą. W zmianach, w których dochodzi do zwiększenia liczby warstw poszczególnych części nabłonka wielowarstwowego płaskiego, łącznie ze zwiększeniem liczby warstw komórek zrogowaciałych, to zmianę nazywa się hiperkeratozą. Jeśli takim zmianom towarzyszą powiększenia jąder, obecność aktywnych jąderek, zaburzenia struktury cytoplazmy w postaci zmiany ilości i charakteru włókienek pośrednich, w tym w szczególności cytokeratyn, nieprawidłowe formowanie mostków cytoplazmatycznych, połączeń międzykomórkowych i zmiany kohezji, to możemy myśleć o początkach zmian dysplastycznych poprzedzających nowotworzeni.

autor:
Anna Biczysko-Murawa
Wstęp do rozprawy doktorskiej

Porozmawiaj o zdrowiu:

Forum dyskusyjne